常笑医学网统计教程｜PASS实现完全随机设计两样本率比较时等效性检验样本含量估计

临床等效性检验是临床试验中评价新药疗效常用的一种方法。我们知道，等效假设检验，又称为双单侧检验（two one-side tests，TOST），一般用两次单侧检验，需要两个独立的单侧检验在相同的检验水准α/2下，同时拒绝零假设，则可以下等效性结论，当主要评价指标为定性资料且为高优指标时，两样本率比较的临床等效性检验的主要假设检验为：
零假设（H0L）：πC-πT≥Δ ， 备则假设（H1L）：πC-πT＜Δ
零假设（H0U）：πC-πT≤-Δ， 备则假设（H1U）：πC-πT＞-Δ
注：πC为对照组有效率估计值；πT为试验组有效率估计值；Δ＞0为临床等效界值。
等效性试验样本含量的估计
在检验水准α下，按照等效界值Δ，欲达到（1-β）把握度时，则需要对照组的样本量为：
当两组样本例数相等时：

当两组样本例数不等时：

公式中n代表每组所需的样本含量；πT代表试验组的总体率，πC代表对照组的总体率值，当总体率未知时常用实际观察到的试验组样本率PT和对照组样本率Pc估计值代替来总体率πT和πC；ε为试验组与阳性对照组的两组率之差（ε=πT-πC），通常用估计出的两组率的实际差值（PT-Pc）代替，且一即般假设两组率相等，即ε=0；Δ表示具有临床意义的等效界值；Z1-α表示标准正态分布的第1-α分位数或单侧α界值、Z1-β/2表示标准正态分布双侧β界值，Z1-α和 Z1-β/2均可通过查阅Z值表获得。
本节将主要讲解采用PASS15软件实现成组设计、两样本率比较时临床等效性试验的样本所需的样本含量估计方法。
例
某药厂欲开展一项新药临床试验研究新型药品A的治疗足癣的作用，与临床有效的阳性药进行对照。新药与阳性对照药的比例分配为1：1，研究新药的临床有效率是否等效于阳性药。根据以往研究和统计学的一般要求，取α=0.05，β=0.2，等效界值δ=0.15，平均有效率P=0.80，并假定两组总体有效率相等，问每组各需要多少病例？
解析
本例是个临床等效性研究，主要结局指标是临床有效率，是定性变量；目的是当两样本含量相等、进行的两样本率比较时，等效性检验所需的样本含量估计。根据题目我们知道了五个参数：①两样本有效率PT=PC=0.8；②两样本率之差ε=PT-PC=0（注意：当两组间有效率之差≠0，此时采用PASS软件和公式计算所需样本量会有较大相差）；③临床等效界值Δ=0.15；④α=0.05；⑤检验效能（1-β）=0.8。
PASS软件样本含量估算的具体步骤：
01 PASS主菜单进入样本含量估算设置界面：
打开PASS15软件，①点击Equivalence菜单并双击或其前面的“＋＋”展开子菜单栏；→②点击Proportions菜单；→③点击Equivalence Tests for the Difference Between Two Proportions → 弹出 Equivalence Tests for the Difference Between Two Proportions对话框进入两样本率比较时等效性检验所需要的样本含量估计界面，详见操作示意图（图1）

图1 PASS进入两样本率比较时等效性检验所需要的样本量估计示意图
02 PASS样本含量估算参数设置：
①Solve For: Sample Size，首先说明我们本次所求的结果为样本含量；→②Power Calculation Method：Normal Approximation ，指定采用“正态近似法”计算检验效能（本次主要计算样本含量，与本次研究关系不大）；→③Test Type：Z-Test（Pooled），指定两样本率比较的方法（PASS15软件共有8种方法，最常用的有Z-Test（Pooled）和 Z-Test（Unpooled）法），为了和计算公式的结果尽量保持一致，本次采用Z-Test（Pooled）法即两组率派生合并正态近似法进行估算；→④Power：0.8，表明检验效能为80%；→⑤Alpha：0.05，表示检验水准为0.05；→⑥Group Allocation：Enter R= N2/N1，solve for N1 and N2，设定两组样本（对照组/处理组）分配比例；→⑦R：1，指定两样本例数之比（对照组/处理组）分配比例）为1，即本例试验组与对照组的样本量相等；→⑧Input Type：Differences，指定效应指标的类型（有“Proportions”和“Differences”两种形式，选择“Proportions”时需要知道两组的发生率以及试验组的上下限等效界值；选择“Differences”时只需知道对照组的发生率以及两组的率差和等效界值），本例直接知道两组的事件发生率和等效界值，故选“Differences”；→⑨D0.U（Upper Equivalence Difference）：0.15，指定等效界值上限为0.15；→⑩D0.L（Lower Equivalence Difference）：-D0.U ，指定等效界值下限为上限的负值；→?D1（Actual Difference）：0，试验组与对照组事件发生率（本例叫有效率）之差D1=0，说明两组有效率相等；→?P2（Group2 Proportion）：0.8，对照组事件发生率即有效率P2=0.8；→?点击Calculate按钮，完成两样本率比较、等效性检验的样本含量估算，详见操作示意图（图2）

图2 两样本率比较时等效性检验所需要的样本含量估算操作示意图
03 PASS样本含量估算结果：
由图3可知，PASS软件给出的结果主要有：样本含量估算的结果、相关参考文献、样本量估算报告中出现各名词的定义、对计算结果的总结描述以及假定脱落率为20%时所需的样本含量估计结果和其各名词的相关定义。由于脱落率不同研究结果各不相同，故本次不看脱落率为20%的相关结果。从结果可知，按1：1比例安排试验组和对照组，每组需要样本122例病人，总共需要244例（和计算公式的结果一致）。